S.T.A.L.K.E.R.: Call of Pripyat entführt PC-Spieler wieder in die Umgebung des 1986 geschmolzenen Atomreaktors Tschernobyl. Diese so genannte „Zone" ist ein hochgradig verseuchtes Gebiet, das vom Militär abgeriegelt wurde und nun von so genannten S.t.a.l.k.e.r.n, modernen Glücksrittern, auf der Suche nach einzigartigen Artefakten durchforstet wird. In der Rolle des als S.t.a.l.k.e.r. verkleideten Agenten Alexander Degtyarev muss der Spieler Nachforschungen über fünf Militärhubschrauber anstellen, die auf mysteriöse Weise verschwunden sind und sich dabei gegen die verschiedenen S.t.a.l.k.e.r.-Fraktionen behaupten.