In „Ghostbusters: The Video Game“ rüsten sich die Spieler mit einem Protonenpaket aus und leben ihre Geisterjäger-Fantasien als neues Mitglied des Ghostbusters-Teams in einer Welt aus, die sich zwei Jahre nach dem zweiten Teil des Spielfilms abspielt. Wieder einmal wird Manhattan von Leichenfledderern, Geistern und vielen anderen Gestalten heimgesucht und es ist nun die Aufgabe des Ghostbusters-Teams, sie einzufangen und in ihre Gewalt zu bringen.

Die Story des Spiel wurde von Harold Ramis und Dan Aykroyd geschrieben, den Originalautoren von Ghostbusters. Bei dieser Gelegenheit kam es zum ersten Treffen der Originaldarsteller seit über 20 Jahren. Bill Murray, Dan Aykroyd, Harold Ramis und Ernie Hudson haben dem Spiel ihre Stimmen und ihr Aussehen geliehen, und auch die Figuren der beliebten Darsteller William Atherton (Walter Peck), Annie Potts (Janine) und Brian Doyle-Murray (Mayor Jock Mulligan) wurden in die Geschichte integriert.