Nachdem er in der ausverkauften Halle eines fiktiven kriegszerrütteten Staats im Mittleren Osten aufgetreten ist, bemerkt 50 Cent, dass seine Gage vom dortigen Gangsterboss gestohlen wurde - ein Ex-CIA-Geheimagent und Organhändler. In 50 Cent – Blood on the Sand übernimmt der Spieler die Rolle von 50 Cent, dem weltgrößten Hip Hop-Musiker in seinem rasanten Action-Shooter! Er wird zusammen mit der G-Unit in zwei Ländern kämpfen, um seine Gage einzukassieren und Gerechtigkeit walten zu lassen.